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導讀
H5N6病毒是近年來在中國和東南亞地區(qū)活禽中流行的重要禽流感病毒，目前已逐漸取代H5N1病毒成為我國活禽中的優(yōu)勢流行病毒亞型。近日，中國科學院流感研究與預警中心（CASCIRE）、微生物研究所高福院士團隊聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院等在傳染病專業(yè)期刊Clinical Infectious Diseases發(fā)表了題為Clinical and Immunological Characteristics of Human Infections With H5N6 Avian Influenza Virus的研究論文，研究了H5N6禽流感病毒感染臨床特征和機體免疫應答機制等特點,對于理解H5N6病毒的致病及免疫保護機制、臨床免疫干預手段選擇及藥物開發(fā)等都具有重要意義。
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H5N6病毒感染病例血清呈現(xiàn)高水平的“細胞因子風暴”
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研究背景
H5N6病毒是近年來在中國和東南亞地區(qū)活禽中流行的重要禽流感病毒，目前已逐漸取代H5N1病毒成為我國活禽中的優(yōu)勢流行病毒亞型。2014年4月，我國首次報道了人感染H5N6病毒的重癥病例。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些禽源H5N6病毒株能夠結合人源受體，且在雪貂感染模型中的傳播能力強于H5N1病毒。提示：H5N6病毒可能會成為未來嚴重威脅公共衛(wèi)生安全的重要病原。因此，對H5N6病毒感染病例的臨床特征和免疫應答規(guī)律的研究，對于理解H5N6病毒的致病及免疫保護機制、臨床免疫干預手段選擇及藥物開發(fā)等都具有重要意義。
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研究結果
研究首先系統(tǒng)分析了19例H5N6感染病例的臨床特征。結果發(fā)現(xiàn)，與H5N1和H7N9病毒感染相比較，H5N6病毒感染病例具有更高頻率淋巴細胞減少及較高的丙氨酸轉氨酶（ALT）和乳酸脫氫酶（LDH）水平。通過對血清中48種細胞因子/趨化因子的檢測，發(fā)現(xiàn)H5N6病毒感染呈現(xiàn)顯著的“細胞因子風暴”特征，血清中多種因子的水平顯著高于H7N9、H5N1和pH1N1病毒感染病例及細菌性肺炎病例，包括IL-2Rα、IL-12p40、IL-18、IFN α2、IP-10等。進一步對兩例死亡病例和一例康復病例血清中細胞因子的動態(tài)變化進行了檢測，發(fā)現(xiàn)康復病例血清中細胞因子水平在感染后快速下降，而兩例死亡病例細胞因子持續(xù)處于高水平狀態(tài)，提示持續(xù)高水平的細胞因子可能是造成H5N6病毒感染死亡的重要原因之一。
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進一步，研究分析了H5N6感染病例外周血中的病毒特異性T細胞進行及其功能特征。研究發(fā)現(xiàn)，在感染康復病例中，H5N6病毒特異性T細胞在出現(xiàn)臨床癥狀后第10天開始出現(xiàn)，并呈逐漸增加的趨勢，而在兩例死亡病例中并未檢測到H5N6病毒特異性T細胞的存在。而血清中和抗體檢測結果表明，在三例病例中均能夠檢測到一定水平的H5N6病毒特異性中和抗體。這些結果表明，H5N6病毒特異性T細胞免疫應答可能在H5N6感染后提供了重要的免疫保護作用。
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研究意義
該研究不僅對我們理解H5N6病毒感染后的機體免疫應答機制具有重要作用，而且為H5N6病毒重癥感染病例的臨床監(jiān)測提供了重要指標，對于臨床免疫干預手段的選擇和疫苗及藥物開發(fā)都具有重要參考價值。
中國科學院微生物研究所、流感預警中心畢玉海副研究員、譚曙光副研究員和深圳市第三人民醫(yī)院Gary Wong（現(xiàn)為中科院上海巴斯德研究所研究員）、楊揚為論文共同第一作者，高福院士和深圳市第三人民醫(yī)院劉映霞教授為共同通訊作者。
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近年來，微生物研究所流感研究團隊在H5N6病毒的起源進化、變異規(guī)律和流行趨勢研究，以及流感病毒特異性T細胞免疫應答機制研究等方面開展了系列工作，研究成果發(fā)表在《Cell Host& Microbe》、《J Infect Dis》、《JVirol》及《J Immunol》等雜志。本研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金（優(yōu)秀青年科學基金、創(chuàng)新研究群體、面上項目），以及深圳市三名工程等項目的資助。
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ABSTRACT
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Background
H5N6 avian influenza virus (AIV) has caused sporadic, recurring outbreaks in China and Southeast Asia since 2013, with 19 human infections and 13 deaths. Seventeen of these infections occurred since December 2015, indicating a recent rise in the frequency of H5N6 cases.
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Methods
To assess the relative threat of H5N6 virus to humans, we summarized and compared clinical data from patients infected with H5N6 (n = 19) against data from 2 subtypes of major public healthconcern, H5N1 (n = 53) and H7N9 (n = 160). To assess immune responsesindicative of prognosis, we compared concentrations of serum cytokines/chemokines in patients infected with H5N6, H5N1, H7N9, and 2009 pandemic H1N1 and characterized specific immune responses from 1 surviving and 2 nonsurviving H5N6 patients.
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Results
H5N6 patients were found to have higher incidences of lymphopenia and elevated alanine amino transferase andlactate dehydrogenase levels compared with H5N1 and H7N9 patients.Hypercytokinemia was detected at substantially higher frequencies from H5N6 patients compared to those infected with other AIV subtypes. Evaluation of adaptive immunity showed that both humoral and cellular responses could bedetected in the H5N6-infected survivor, but cellular responses were absent in the nonsurvivors. In addition, the surviving patient had lower concentrations of both pro- and anti-inflammatory cytokines/chemokines compared to thenonsurvivors.
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Conclusions
Our results support that H5N6 virus could potentially be a major public health threat, and suggest it ispossible that the earlier acquisition of cellular immunity and lower concentrations of cytokines/chemokines contributed to survival in our patient. Analysis of more patient samples will be needed to draw concrete conclusions.
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原文鏈接
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1.Yuhai Bi Shuguang TanYang Yang Gary Wong Min Zhao Qingchao Zhang Qiang Wang Xiaonan Zhao Liqiang LiJing Yuan Hao Li Hong Li Wen Xu Weifeng Shi Chuansong Quan Rongrong ZouJianming Li Haixia Zheng Liuqing Yang William J Liu Di Liu Huijun Wang YantaoQin Lei Liu Chengyu Jiang Wenjun Liu Lin Lu George F Gao Yingxia Liu. Clinicaland Immunological Characteristics of Human Infections With H5N6 Avian InfluenzaVirus. Clinical Infectious Diseases, ciy681
https://doi.org/10.1093/cid/ciy681
https://academic.oup.com/cid/advancearticle/doi/10.1093/cid/ciy681/5075022?
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2.中科院微生物所：微生物所高福院士團隊在H5N6禽流感病毒感染免疫應答規(guī)律方面取得重要進展
https://www.im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/201812/t20181211_5210025.html
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